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          罕見病目錄影響力評估:血友病背后的產業解讀

          時間:2021-12-24  來源:互聯網  瀏覽量:

          2018年9月,英國BBC揭開了一樁埋藏數十年的驚天丑聞:上世紀70年代-80年代,有近5000名血友病或其他患者,在接受英國公立醫療系統(NHS)的血液治療后,感染了艾滋病和丙肝,其中近3000人因此死亡。

          NHS的這批血漿產品包含了凝血八因子,進口自美國,血漿來自美國4萬多名獻血者,其中不乏吸毒罪犯及攜帶有血液病毒的患者。

          無數的無辜生命換來的,是產業升級:八因子生產商不得不將人血漿來源轉換為DNA重組來源。

          血友病是人類最早發現的罕見病之一,人類已經與之斗爭了近兩個世紀。有預測稱,2020年,全球人類凝血八因子市場規模為84億美元,且以3.0%的復合年增長率增長,預計到 2027年將達到100億美元。

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          這種藥物生產難度大、供應不足、價格昂貴。到了21世紀,更先進的血友病基因療法臨床試驗正在推進中。

          得一斑窺全豹,血友病藥物開發史,也是罕見病藥物產業從無到有、從小到大的歷史。

          01英國皇室病

          血友病曾被稱為“皇室病”,最早出現在英國皇室維多利亞女皇家族。

          維多利亞子孫眾多,與歐洲皇室聯姻頻繁,因此血友病基因傳遍歐洲皇族。當時的德國國王、法國國王、俄國國王等都與英國皇室進行過通婚,導致整個歐洲皇室成員身上或多或少出現了“bug”。

          血友病是一種遺傳性凝血功能障礙的出血液性疾病,患者通常為男性。在醫學蠻荒年代,血友病被視為“洪水猛獸”,因為稍有磕碰,身體就會受傷出血,而且很難停下來。

          發展到最后,患者身體內部也會“自發性”出血,嚴重時可能會危及生命。

          在那個時代,即便是皇室,面對血友病也只有認命的份兒。

          直到20世紀早期,美國醫生凱斯·布林霍斯證實了多數血友病的致病原因:缺乏凝血因子VIII,即俗稱的八因子;不久,美國的生物化學家愛德溫·康恩發明了分離血漿成分的方法,成功從血液中提取到了凝血八因子。

          凝血八因子是人類第一個攻克的罕見病成果。提取凝血因子最初需要人的血漿。二戰時期,戰場需求促進了全球血漿、血制品產業的興盛。

          1931年成立的美國制藥企業百特(Baxter)順勢改行,由最初生產靜脈注射溶液轉身做起了集采存儲血液的專用容器,并順道生產血制品。上世紀60年代前后,百特開始生產八因子。

          彼時,美國血制品行業早期亂象叢生,經常出現“血污染”丑聞,有不少患有血友病患者在使用血制品后感染了HIV或丙肝病毒。

          據當時的調查記錄,血液污染的根源在于醫療工作人員、醫藥公司以及政府監督部門的相互勾結和依附。事實上,當時病毒滅活的不完善也是根本因素。

          血友病患病群體并不算多,但政府和社會的背叛,讓他們空前團結。他們強烈譴責該事件中的相關利益方,呼吁更安全有效的血友病治療方法。

          直到1983年《孤兒藥法案》推出,醫藥企業才完成了質變的飛躍。

          02 小病種,大產業

          鑒于血液污染丑聞爆發,包括百特公司在內的入局者不得不考慮尋找新的增量。

          1992年,百特研發的重組八因子產品上市,這是一種人工合成的八因子產品,不以血液為原料,徹底規避了血源污染的問題。

          此后,各種類型的重組凝血因子產品紛紛登場。拜耳、輝瑞、諾和諾德也都加入到了同一賽道。賽諾菲也通過于2018年收購專攻血液罕見病治療的Bioverativ加入進來,而Bioverativ于2016年剝離自渤健(Biogen)。

          2014年,在全球醫療醫藥競爭加劇的情況下,百特將自身的血制品業務剝離出來成為新公司百深(Baxalta)。2015年,獨立后的百深重組八因子產品銷售額達23.34億美元,市占率達31.23%。

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          同布局在罕見病領域的夏爾公司(Shire),看到了百深在血友病領域的優勢。彼時,夏爾已在免疫系統疾病、遺傳疾病、神經系統疾病、胃腸道與內科疾病及腫瘤疾病有所布局,這些也都是靠多年來不斷“買買買”成型的。夏爾的打算是,如果能在血液疾病領域插上自家旗幟,將有利于罕見病領域的拓深。

          眾所周知,罕見病市場的吸引力并不在于其市場廣闊,而在于其增速遠快于整體醫療市場。2016年1月,夏爾以320億美元的價格正式達成了對百深的收購。高額的收購價格,使夏爾欠了一屁股債。

          夏爾的窘境,被同樣看上罕見病市場的武田看到。2019年1月,武田以640億美元的價格將夏爾收入囊中,并借此一腳踏入全球十大制藥公司之列。

          時至今日,罕見病藥物領域還在不斷發生并購。2021年9月30日,默沙東以115億美元收購 Acceleron制藥,后者的主要候選藥物是處于3期臨床試驗 Sotatercept,這是針對進行性的、危及生命的肺動脈高壓的藥物。

          2021年7月6日,阿斯利康(AZ)擬以390億美元收購Alexion公司獲歐盟委員會許可。Alexion是罕見病創新藥開發公司,其主要產品用于治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥、非典型溶血性尿毒綜合征、全身型重癥肌無力和視神經脊髓炎譜系障礙。

          03產業繁榮的背后

          如今,盡管還有人血漿來源的八因子在用,但DNA技術開發的重組人凝血八因子才是血友病患者主要的救命依賴。在美國,大約75%的血友病患者使用重組八因子產品,美國人的消耗量也占據了全球市場的46%。

          目前,美國的八因子產量占據全球的58%。歐洲為第二市場,其銷售和生產占比分別為36%和28%。亞洲市場的這兩個數據分別為11%和10%。

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          如今的八因子產業,被百特、拜耳、杰特貝林(CSL Behring)、輝瑞和基立福(Grifols)巨頭壟斷性占據。

          罕見病藥物研發最大問題是發病群體較小,很難進行透徹的病理研究,因而也就很難研發出對癥的藥品。作為不那么“罕見”的罕見病,血友病發病率也不超過萬分之一。

          罕見病藥物的臨床試驗成本居高不下,要知道,每個成功上市的新藥僅臨床試驗一項就耗費約9300萬美元。

          此外,罕見病的數據分享、每年疾病發作頻率、治療過程的長度以及患者流動性等都是臨床試驗難題。

          藥企首先尋求政策助力。在重組凝血因子產品的研發過程中,《孤兒藥法案》也在不斷修正。自頒布以來,FDA對《孤兒藥法案》進行了近4次完善,還通過其它多種舉措來進一步刺激藥企研發孤兒藥的熱情。尤其在2017年,FDA發布了“孤兒藥現代化計劃”,要求在90天內處理超期孤兒藥資格申請。

          審批時間縮短,也就意味著上市時間有望加快。這對于時間就是金錢的制藥企業來說,是創造收入的好機會。

          除了《孤兒藥法案》,美國還從提供罕見病藥物的研究建議、稅收抵免、費用減免和市場獨占期保護等方面激勵企業研發積極性。

          政策端扶持基調定下,自1983年以來,FDA授予的孤兒藥資格數量和批準的孤兒藥適應癥逐年遞增。

          有數據顯示,1983年到 2020 年,美國FDA 共批準了 800多個孤兒藥,平均每年批準 23 個。其中 2018 年批準數量高達 94 個,為歷年最高。而1973 年至 1983 年間,只有10種孤兒藥獲批上市。

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          數據來源:Orphanet罕見疾病期刊

          孤兒藥價格仍然高昂。2018 年,前100名孤兒藥的每名患者每年的中位費用為 超過10萬美元,這個數字是非孤兒藥中位價的7倍。史上最貴的療法是名為Zolgensma的脊髓性肌萎縮癥基因療法藥物,來自諾華制藥,于2019年獲批。

          在這些孤兒藥中,腫瘤治療藥物是研發的主要方向,占據了上市藥物種類的三分之一,接下來的研發領域集中在消化系統(或新陳代謝)、神經系統、血液及造血系統。

          然而,已知7000多種罕見病中,僅不到5%獲得了有效的療法。在中國第一批罕見病目錄的121種疾病中,只有60%有藥可醫。不過鑒于罕見病多為致病機理較為清晰的病種,因此攻克難度較小。

          《孤兒藥法案》所引發的罕見病藥物的研發熱情,自然也令其他國家紛紛效仿。其中日本、澳大利亞、歐盟分別于1993年、1997年和1999年頒布了類似法案。

          政策利好,利益在前,市場藍海,這讓不少企業投身于罕見病研究,向FDA進行孤兒藥資格申請在全球也逐漸成風。

          還以血友病為例。近來,各種長效凝血因子產品和非因子類產品相繼問世,部分產品已經在中國上市。如2021年4月,賽諾菲注射用重組人凝血因子產品獲國家藥監局批準,這也是國內首個長效重組凝血九因子新藥。

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          如今,全球性的生物技術公司BioMarin已經在開發治療血友病的創新療法,今年5月公布了一份長達5年的臨床數據稱,其藥物valrox單次輸注后5年,年均出血率減少95%。這是一種基于腺相關病毒的基因療法,用于A型血友病的治療,也是全球第一款進入監管審查的血友病基因療法。

          直到2021年,中國才出現第一款國產重組凝血八因子產品,那么我們的罕見病產業如何前行,或許能夠從美國血友病產業發展中找到思路。

          參考文獻

          1. WBOC電視臺

          2. FDA官網

          3. 波士頓咨詢公司

          4. 王敏等,美國孤兒藥資格認定及批準上市情況分析,中國藥事,2021

          5. 俞穎慧等,2020年美國FDA批準創新藥分析,中國藥事,2021

          6. 楊景舒等,1983—2019年美國孤兒藥激勵政策評價,中國新藥雜志,2021

          7. 《近百年來人類怎樣改變了血友病的治療?》,藥明康德

          文章來源:健識局

          作者:煙酰胺



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